一. 從反應機理出發(fā)，分解研究內(nèi)容

從下圖的反應機理可以推測：初始物料1,3-環(huán)己二酮經(jīng)歷酯化、重排后得到最終產(chǎn)物。

圖1. 反應機理

作者重現(xiàn)了釜式工藝，也驗證并認可上述反應機理?；诖耍芯咳藛T分步研究了酯化反應和重排反應連續(xù)化的可行性。

二. 溶劑研究

前人研究的釜式工藝中，大多溶劑不能*溶解反應物或中間體。為了避免由于體系存在固體堵塞反應通道，作者首先對溶劑做了優(yōu)化，重點研究了烯醇酯在各種溶劑中的溶解度以及不同溶劑對重排反應的效果和影響。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)烯醇酯在乙腈中的溶解較高，且乙腈條件下酯化和重排的分離產(chǎn)率較高，因此選擇乙腈作為連續(xù)流反應溶劑。

三. 酯化反應連續(xù)化研究

1. 酯化反應階段釜式工藝問題：

• 不安全，反應放熱劇烈，有安全風險；

• 時間長，反應物未*溶解在溶劑中，且需要緩慢加入三乙胺，反應時間長（3 h）；

• 副反應，反應過程中產(chǎn)生不穩(wěn)定中間體，易發(fā)生副反應；
  

• 收率低，反應物轉(zhuǎn)化率、收率較低。

2. 連續(xù)流工藝，非常適合中間體不穩(wěn)定的反應，具有以下優(yōu)勢：

• 反應安全，傳熱效率提高，可以迅速移走反應過程中的熱量，提高反應安全性；

• 時間變短，精準控制物料，物料混合效率高，反應時間可大大縮短；

• 減少副反應，可以精確控制反應溫度，減少或消除副反應；

• 收率提高，通過優(yōu)化反應條件，使反應*高效，提高收率。

  
  

3. 連續(xù)酯化工藝流程

圖2.酯化連續(xù)流工藝

如上圖作者將2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 環(huán)己二酮和三乙胺配成另外一股物料，進行預冷/預熱后，通過一個三通混合，注入管式反應器。在水浴中進行延遲循環(huán)后，將反應液收集在 -20 °C 的預冷容器中，用過量的乙腈攪拌淬滅反應。

作者優(yōu)化了反應條件，發(fā)現(xiàn)在酯化反應中停留時間是影響收率的關(guān)鍵因素，時間過長產(chǎn)物發(fā)生副反應的可能性增大，三乙胺需要過量。最終確定了反應溫度為20℃，反應時間20 s。分離收率99%，純度98.6%。

四. 重排反應連續(xù)流工藝的研究

1. 重排反應階段釜式工藝的主要問題是酯化反應產(chǎn)物烯醇酯易發(fā)生副反應，由于釜式工藝溫度很難精準控制導致副反應的發(fā)生。

2. 連續(xù)流工藝可以精確控制反應條件，減少副反應的發(fā)生。并且其相對密封的反應體系也有助于解決當前工業(yè)生產(chǎn)中的毒性試劑接觸性安全問題。

3. 連續(xù)重排反應工藝流程

圖3.重排連續(xù)流工藝

如上圖作者將烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、Acetone cyanohydrin 溶液，經(jīng)過管道進行預冷/預熱后，通過T形接頭注入管式反應器。在水浴中經(jīng)過延遲反應，將反應液收集到-20 °C 的預冷容器中，用過量的乙腈攪拌淬滅反應。

作者同樣做了條件的優(yōu)化，該重排過程中反應溫度對收率的影響較大，最終選擇反應溫度為25 °C，停留時間為252min，收率為91.3% ，純度為99.3% 

五. 全連續(xù)工藝

圖4.全連續(xù)流程

如圖4所示，為了充分發(fā)揮連續(xù)流動反應的技術(shù)優(yōu)勢，研究人員設計了全連續(xù)流動酯化重排制備硝磺草酮的工藝。

由于Acetone cyanohydrin 有毒性，需要進行處理以降低對環(huán)境的影響。研究者參考文獻選用次氯酸鈉和Acetone cyanohydrin 反應。次氯酸鈉溶液，經(jīng)預冷/預熱管道泵入帶有反應混合物的管式反應器，40 °C下反應30min。

酯化-重排和Acetone cyanohydrin 淬滅3步反應溫度分別為20 °C、25 °C 和40 °C，停留時間分別為20s，252min，30min。

表1.釜式工藝和連續(xù)流工藝對比

綜上采用連續(xù)流工藝發(fā)現(xiàn)：酯化反應時間和總反應時間顯著減少。純度和分離收率都有所提高。此外，還增加了Acetone cyanohydrin 的無害化處理。